Buffy viene assunta come consulente nel nuovo Sunnydale High, da poco ricostruito, mentre Dawn inizia lì il suo primo anno accademico. Il preside è a conoscenza di tutti i segreti della Cacciatrice, essendo figlio lui stesso di un'ammazzavampiri, uccisa dallo Spike malvagio, diversi anni prima. Proprio Spike approfitta di questo momento per tornare a Sunnydale, dopo una serie di sfide per riappropiarsi della sua anima, così da riconquistare il cuore ostile della Cacciatrice. Willow fa ritorno da un programma per renderla capace di controllare le sue doti magiche. Gli amici sono però ancora turbati dagli ultimi eventi, mente Jonathan ed Andrew hanno espatriato in Messico per evitare la condanna di omicidio. Si arriva così alla decisione di Jonathan, che torna con l'amico a Sunnydale, dove viene accoltellato dalla stessa forza maligna che l'aveva tratto in inganno fino a lì. Si tratta del Male Supremo, denominato Il Primo, un'enitità inconsistente, capace solo di assumere le sembianze di persone decedute e intento ad aprire in modo definitivo la Bocca dell'Inferno e sprigionare le forze malvagie in essa presenti. Per Buffy inizia quindi una ricerca di informazioni sul suo conto, durante la quale viene a conoscenza del fatto che ha mietuto diverse vittime nel mondo, tutte potenziali Cacciatrici, ovvero ragazze destinate a succedere a Faith. Ne raduna così il più possibile da lei, ma le vittime restano innumerevoli. Intraprende un programma di allenamento per ognuna di esse, tra cui Kennedy, innamorata di Willow e ricambiata, anche se il ricordo di quest'ultima dell'ormai andata Tara provoca spiacevoli e drammatiche apparizioni e fenomeni vari. Al gruppo collabora anche Andrew, in cerca di redenzione, e Faith, rabbonita dal lungo periodo di distanza. Nel frattempo, si presenta Caleb, ex pastore protestante, arrogante, misogino e perverso, alleato con il Primo. La serie termina con il sacrificio della propria vita da parte di Anya e Spike e con la conseguente esplosione della Bocca dell'Inferno.